Evaluación preclínica de la mezcla de Pf-IMPIPS (Plasmodium falciparum immune protection-inducing protein structures): primera vacuna hecha a la medida. (2016)
La malaria principalmente causada por Plasmodium falciparum continua siendo uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo concerca de 3.3 billones de personas en riesgo de contraer la infección por esta especie parasitaria y más de 100 casos clínicos al año [59]. Una vacuna antimalárica completamente protectiva (protección entendida como ausencia total de parásitos en sangre) es una necesidad urgente. Los decepcionantes resultados reportados por más de 40 años, por diferentes grupos de investigacióncon candidatos a vacuna basados en derivados biológicos [60-62]; incluyendo el más reciente sobre el candidato a vacuna RTS,S/AS0, el cual contiene un solo fragmento recombinante de la proteína de circumsporozoito (CSP1) [63]; reafirma el concepto adoptado por la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia - FIDIC-en los últimos 30 años; la solución a este problema de salud pública es una vacuna sintetizada químicamente con características de ser multiepitópica, multiestadio, basada en subunidades mínimas, modificada específicamente (para que sea hecha a la medida de los individuos de acuerdo con su background genético). Este concepto se basa en información experimental acerca de proteínas de diversas proteínas de P. falciparum involucradas en la invasión del parásito a las células blanco en diferentes estadios de su ciclo de vida y de los mecanismos que el parásito emplea para escapar a la respuesta inmune. En la FIDIC se han establecido las reglas para el desarrollo de vacunas basadas en péptidos sintéticos contra este patógeno [36, 64, 65]. Hasta ahora se han identificado ~300 secuencias peptídicas derivadas de las 50 proteínas más relevantes del merozoito y de las ~20 proteínas de esporozoito de P. falciparum que participan en el proceso de invasión a las células blanco, estas secuencias se han denominado cHABPs. Éstos cHABPs no son inmunogénicos por lo que se requieren modificaciones puntuales en sitios específicos para convertirlos en mHABPs, los cuales ahora son capaces de inducir altos títulos de anticuerpos contra el parásito (en los estadios de merozoito y esporozoito), así como una respuesta celular eficiente. La modificaciones deben tener en cuenta las características inmunogéneticas del hospedero y la estructura tridimensional de las secuencias peptídicas que permitan la interacción adecuada con moléculas del sistema inmune (MHC II y TCR). Teniendo en cuenta que se ha descrito que existe una alta homología entre las moléculas del sistema inmune HLA-DR? en humanos y Aona DR? en micos Aotus (90%-100% de similitud determinada a nivel de DNA), se cuenta entonces con el modelo animal idóneo para corroborar la eficiencia de los candidatos a vacuna contra esta enfermedad. Nuestro grupo ha reportado que la inmunización individual de estos mHABPs, en monos Aotus, induce respuesta inmune totalmente protectiva, determinada por la ausencia total de parásitos en la sangre después del reto experimental. Es así como estos mHABPS se definen ahora bajo el concepto de IMPIPS, es decir estructuras de proteínas inductoras de protección inmune [35], los cuales involucran características estero-electrónicas y topológicas definidas que son esenciales en la formación del complejo MHC-péptido-TCR, el cual a su vez, es crucial en la generación de dicha respuesta inmune protectiva. Los resultados obtenidos al inmunizar mezclas de IMPIPS son promisorios respecto a la inducción de inmunidad protectiva de larga duración en el modelo de mono Aotus. Dentro de los candidatos que han sido considerados en el diseño de una vacuna sintética contra malaria se encuentran mHABPs derivados de las proteínas de esporozoito: circumsporozoite protein 1 (CSP-1), thrombospondin-related anonymous protein (TRAP), sporozoite, threonine and asparagine-rich protein (STARP), sporozoite microneme proteins essential for cell traversal (SPECT 1 and 2), cell-traversal protein for ookinetes and sporozoites (CelTOS) y sporozoite invasion-associa.