Análisis molecular y estudio de la asociación del polimorfismo de genes MHC y SNP'S del TNF con los STR'S del MHC en mestizos colombianos sufriendo de AR de instalación temprana y ARJ poliarticular. (2012)
El presente proyecto tiene como objetivo identificar marcadores genéticos en dos entidades autoinmunes : Artritis Reumatoide del adulto de instalación temprana, Factor reumatoide positivo y Artritis Reumatoide Juvenil poliarticular factor reumatoide positivo, para asociarlos como factores de susceptibilidad y/o protección, mediante el estudio del polimorfismo molecular de sistemas genéticos que se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6: MHC que codifica para los Antígenos HLA clase I-( HLA-A*, HLA-B* y HLA clase II (HLA-DRB*; HLADQB*), los SNP´s del sistema TNF y microsatélites STR´s asociados a los locis MHC que flanquean a lo largo de la región genómica del MHC. Artritis Reumatoidea es una enfermedad sistémica, de origen autoinmune. Afecta aproximadamente a un 1% de la población mundial (1-3). La evidencia más fuerte de que existe una contribución genética a la etiología de la AR es la asociación con las moléculas HLA-DR4 y en particular con la región 70 QRRAA74 del epitope compartido. Los estudios en poblaciones de América Latina son limitados. En Colombia se conocen algunos datos con grupos étnicos de Cundinamarca y Antioquia. Otros genes pueden conferir riesgo de desarrollar la enfermedad. Son entre ellos el TNF, y microsatélites como el D6S273. El TNF es una citocina pro inflamatoria que esta asociada a la severidad de ambas enfermedades y a otros factores como la presencia de anticuerpos- anti-citrulina. Artritis Reumatoide Juvenil (ARJ) constituye una de las causas más común de artritis crónica en niños y es la menos estudiada desde el punto de vista inmunogenético (10-13,18,19-21). Al respecto se han realizado numerosos estudios con diferentes grupos étnicos, mostrando datos polémicos, debido al número de pacientes estudiados (22-27-29). ARJ poliarticular esta asociado con alelos que expresan el polimorfismo 70 QRRA de forma similar a la asociación de AR con los epitopes compartidos (34). De otra parte, los pacientes con ARJ poliarticular RF+ tienen un cuadro clínico similar a las características de los que sufren de AR RF+, sugiriéndose que aquel subgrupo clínico de ARJ , pudiera ser la misma entidad AR en el adulto. En estas dos entidades se han documentado, asociaciones entre el polimorfismo de todos los marcadores genéticos arriba descritos con la protección y/o susceptibilidad al desarrollo de las mismas, asociaciones que varían de una población a otra, razón de peso que nos obliga a desarrollar estudios locales que nos permitan un mayor entendimiento de ellas. Nuestro grupo quien viene trabajando desde el año 2000, describió una asociación del polimorfismo de diferentes alelos 70QRRAA-HLA-DRB1*0404,*0405,*0408 con ARJ poliarticular. La muestra de esta investigación estará conformada por 300 sujetos. El grupo sujeto de estudio corresponderá a casos prevalente representado por: 50 pacientes con Artritis Reumatoidea del adulto de instalación temprana FR+, y 50 pacientes con diagnostico de ARJ Poliarticular FR+ y un grupo que estará representado por 200 sujetos mestizos sanos, apareados por sexo y edad con los sujetos del estudio, clínicamente normales. A las muestras se les realizaran tipaje molecular de alta resolución para los antígenos HLA clase I y II, estudios de los SNPs del TNF alfa e identificación de los STR´s que flanquean en la misma región genómica del MHC. Con el análisis estadístico, se buscarán marcadores moleculares de susceptibilidad, hallazgos que podrán ser comparados con otras series de la literatura llevadas a cabo en áreas geográficas y étnicas distintas, con el fin de establecer similitudes y/o diferencias clínicas e inmunogenéticas. Analizaremos el desequilibrio de ligamiento en cada una de estas dos entidades con el fin de aportar bases genéticas a la posibilidad de considerar estas dos entidades como una sola entidad.